제 25 회 학부모 프로젝트 근이영양증 (Disshenne Muscular Dystrophy, DMD)에서 Duchenne 근이영양증 (DMD)을 치료할 수있는 연구 유전자 치료제 인 PF-06939926에 대해 임상 1 상 임상 자료를 발표 할 예정이다. PPMD) Connect Conference in Orlando, FL. 이것들은 진행중인 연구에서 소수의 참가자들로부터 얻은 예비 데이터입니다.
진행중인 1b 단계 연구의 주요 목표는이 연구 유전자 치료의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 임상 연구의 2 차 평가 변수는 액체 형광 크로마토 그래피 질량 분석법 (LCMS)에 의한 면역 형광 및 농축에 의한 근육 섬유 내의 미니 - 디스트로 핀 분포의 측정을 포함한다. 화이자는 5 ~ 12 세의 보행 보조기 및 DMD 환자 약 12 명을 등록하려고합니다. 현재까지 6 세에서 12 세 사이의 6 명의 연구 참여자는 1E14 벡터 게놈 / 역전 된 말단 반복법에 기초한 정량적 중합 효소 연쇄 반응 (qPCR) 약물 생성물 역가 분석법을 사용하여 정량화하여 3㎍ / kg 또는 3E14 vg / kg을 투여 하였다.
"단일 유전자 질환에 대한 유전자 치료는 진화 과정에서 형성 단계에 있으며 Duchenne 근이영양증에 대한 우리의 연구에서 처음으로 본 데이터는 이러한 양식이 환자의 삶을 변화시킬 가능성을 예증 할 수있다" 화이자의 희귀 질환 연구 단장 수석 부사장 겸 수석 과학자. "우리는 이러한 초기 데이터를 구축하고이 치료 방법 개발을 발전시키기를 고대하고있다."
예비 안전 결과
예비 안전 결과 PF-06939926과 관련된 것으로 의심되는 가장 일반적인 이상 반응은 메스꺼움, 구토, 식욕 감소, 피로감 및 / 또는 발열로 6 명의 연구 참여자 중 4 명에게 투여 한 며칠 이내에보고되었다. 메스꺼움과 구토 증상은 참가자 3 명을 대상으로 구강 구충제로 관리되었지만 정맥 내 항생제와 보충액으로 2 일 동안 입원 치료를 받았다. 모든 경우에 2 ~ 5 일 이내에 구토와 발열 증상이 호전되고 1 ~ 3 주 이내에 다른 증상이 호전됩니다.
예상대로 모든 면역 반응이 면역 반응을 일으켰으며 효소 면역 흡착 점 (ELISPOT)에서 중화 항체 수치와 T 세포 반응으로 측정 한 특이성과 크기가 다양했다. 그러나 6 명의 참가자 중 한 명은 급성 신장 손상, 용혈 및 혈소판 감소와 관련된 보체 시스템의 활성화와 함께 빠른 항체 반응을 보였다. 이 참가자는 소아 중환자 실에 즉시 입원하고 간헐적 혈액 투석을 받았으며 보충 억제제 2 정을 정맥 주사로 투여 받았다. 그는 11 일 후에 병원에서 퇴원했으며 신장 기능은 15 일 이내에 정상으로 회복되었습니다. 다른 투약 된 참가자들 중 면역 관련 임상 사건이 없었습니다. 그럼에도 불구하고 원래의 연구 설계에 따라 외부 데이터 모니터링위원회가 보증 한 특정 추가 안전 모니터링이 임상 연구 현장에서 모든 적절한 승인을 획득 할 때까지 다른 참가자는 투여되지 않을 것입니다.
보조 및 탐색 끝점의 예비 결과
투약 후 2 개월에 촬영 한 팔뚝의 개방 근력 생검 결과는 1E14 vg / kg에서 PF-06939926을 투여받은 환자로부터 얻은 38 %의 양성 섬유 및 평균 69 %의 양성 섬유를 검출 한 미니 디스트로 핀 면역 형광 신호를 나타냈다 PF-06939926을 3E14 vg / kg으로 투여 한 참가자로부터 취한다.
건강한 또는 정상적인 근육 또는 알려진 질병이없는 근육에서의 디스트로핀 농도는 표본과 개체간에 크게 다르며 "정상적인"범위 또는 임계 값을 정의하는 산업 표준은 현재 존재하지 않습니다. 역사적으로 디스트로핀 농도는 Western Blot으로 측정 하였다. 그러나이 방법론의 한계로 인해 Pfizer는 면역 친 화성 질량 분광법 단백질 정량화에 대한 내부 전문 기술을 활용하고 넓은 동적 범위와 낮은 변동성으로 디스트로핀 농도를 측정하는 독점적 인 분석법을 개발했습니다. 이 FDA 검토 LCMS 분석을 사용하여, "정상적인"농도의 디스트로핀은 20 개의 소아 샘플에서 수집 된 골격 근육 생검에 기반을 두었고, 이는 3,000fmol / mg 단백질 바로 아래의 평균 농도를 가져 왔으며, 개별 샘플의 수준은 약 50 내지 150 %를 의미한다. 진행중인 Phase 1b 연구에서 6 명의 DMD 연구 참여자 모두 투여 후 2 개월 후의 미니 디스트로핀 농도는 300-1800 fmol / mg 단백질 범위 또는 "정상"의 10-60 %를 나타 냈습니다. Mini-dystrophin의 평균 발현 수준은 1E14 vg / kg에서 PF-06939926을 투여 한 참가자의 경우 23.6 % 였고 3E14 vg / kg을 투여 한 경우 29.5 %였다.
기능 평가는 예비 연구 참여자의 수가 적고 공개 표제 연구에서 편견의 위험이 있으므로 조사 대상으로 간주되지만 NorthStar 외래 평가 (NSAA)에 대한 예비 결과는 최소 2 년 동안 단 1 년 이상 추적 관찰 중, 두 군 모두 1E14 vg / kg에서 PF-06939926을 투여 받았다. NSAA 기준 점수가 각각 24 점과 25 점인 연구 참여 7 년 8 년 참가자는 12 개월 시점에서 4.5 점의 평균 증가를 보였습니다. 기준선 자연사 NSAA 점수는 다양하지만, 일반적으로 점수는 기준 연령 및 기능과 관련된 진행 속도와 함께이 참가자와 같은 연령의 DMD 환자에서 안정적이거나 감소합니다 (영국 NSAA / cTAP, Muntoni 외, PLoS ONE , 언론에서).
화이자는 DMD가있는 소년들에 대한이 진행중인 오픈 라벨 연구로부터 계속해서 데이터를 수집하기 때문에 전 세계적으로 무작위, 위약 대조 3 단계 연구의 계획 단계에 있습니다. 이 연구는 2020 년 상반기에 다수의 2000 리터 생물 반응기를 사용하는 상업적 규모의 제조 공정으로 시작될 것으로 예상됩니다. 예상되는 3 상 연구는 진행되는 Phase 1b 연구의 학습 내용을 활용하여 화이자의 최적 용량, 분석, 투여 방법, 수반되는 약물, 참가자 선택 및 안전 모니터링에 관한 의사 결정을 알리려 고합니다.
CureDuchenne의 CEO이자 창립자 인 Debra Miller는 "신흥 유전자 치료 분야는 환자, 과학자, 임상의, 규제자 및 지불 인 모두가 함께 경험해야하는 핵심적인 협력 관계를 가지고 있습니다. "협조가 없었다면, 우리는 오늘날 우리가 자랑스러워하는 과학에 대한 지역 사회의 이해가 진전을 이루지 못했을 것입니다."
PPMD Connect Conference는 가족, 간병인, 의사, 연구원, 업계 파트너 및 DMD와 함께 거주하는 사람들을 모아 DMD 연구에 대한 최근 연구 및 기회뿐만 아니라 DMD 커뮤니티에 영향을 미치는 의료 우선 순위에 대해 논의하는 회의입니다.
PF-06939926 정보
DMD는 근육 세포를 손상시키지 않는 단백질 인 dystrophin이 없기 때문에 발생합니다. 디스트로핀 (dystrophin)이없는 경우 근육 세포가 악화됩니다. PF-06939926은 인간의 근육 특이 적 프로모터의 제어하에 인간 디스트로핀 유전자 (미니 - 디스트로핀)의 단축 버전을 담고있는 연구용 재조합 아데노 연관 바이러스 혈청 형 9 (AAV9) 캡시드이다. AAV9 캡시드는 근육 조직을 표적화 할 잠재 성 때문에 전달 메커니즘으로 선택되었습니다. 화이자는 2018 년 PF-06939926의 단일 정맥 내 주입에 대한 Phase 1b 다중 센터, 개방 라벨, 무작위, 상향 투여 연구를 시작했다.이 연구의 목표는이 연구 유전자 치료의 안전성과 내약성을 평가하는 것이다. 임상 연구의 다른 목적에는 근력, 품질 및 기능에 대한 평가뿐만 아니라 디스트로핀 발현 및 분포 측정이 포함됩니다.
Duchenne 근이영양증에 대하여
Duchenne 근이영양증 (DMD)은 진행성 근육 변성과 약화를 특징으로하는 심각한 유전 질환입니다. 증상은 대개 3 세에서 5 세 사이의 유아기에 나타납니다.이 질병은 주로 소년에게 영향을줍니다. 근육 약화는 허리, 골반 부위, 허벅지와 어깨의 근육, 그리고 나중에 팔, 다리 및 몸통의 골격 (자발적인) 근육에 영향을 미치는 3 세부터 일찍 시작될 수 있습니다. 십대 초반에는 일반적으로 환자가 걸을 능력을 잃고 심장 및 호흡기도 영향을 받아 조기 사망하게됩니다. DMD는 전 세계적으로 가장 흔한 근육 이영양증으로, 3500 ~ 5000 명의 남성 생존율마다 1 명이 발생합니다.