GMP 준수 생산에서 습도 제어의 중요성

제약 제조에서 GMP 준수를 위해서는 생산중인 제품의 품질과 안전에 직접적인 영향을 미치는 모든 프로세스, 사람, 환경 또는 장비가 지정된 제한 내에서 작동해야합니다.

이러한 지정된 제한은 제조 팀의 직접적인 통제하에 있어야하며 문제 발생시 대책을 마련해야합니다. 또한 간접적 인 영향을 미치는 생산 또는 저장 프로세스의 다른 부분도 가능한 위험 영향에 대해 평가해야합니다.

습도는 문제의 명백한 원인이 아니거나 생산을 준수하지 않는 결과로 보이지 않을 수도 있지만 발생할 수 있습니다. 문제가 보이지 않는다고해서 문제가없는 것은 아닙니다. 많은 현상이 상대 습도 수준의 영향을 받으므로 생산 공정의 효율성이 떨어지고 예측하기가 어렵고 사양을 충족하지 않는 제품을 생산하는 경향이 있습니다.

습도 조절 불량으로 발생할 수있는 몇 가지 일반적인 문제는 다음과 같습니다.

그림 1은 상대 습도 변화에 따른 다양한 재료의 보관에 미치는 영향을 보여줍니다. 이러한 의미에서 보관은 창고에만 국한된 것이 아니라 고정 된 위치에 장시간 고정되어있는 모든 재료, 물체 또는 장비에도 적용됩니다. 따라서 제약 제조 공장 내의 장비 및 부속품과 관련해서도 이것을 생각하십시오.

그림 1 : 정적 위치의 재료에 대한 RH %의 영향.

온도 변화가 RH %에 영향을 미치므로 상대 습도 (RH %)와 공기 온도 간의 관계에 유의해야합니다. 예를 들어, 공기 온도가 충분히 크게 떨어지면 수증기가 응축 될 수 있습니다. 또는 표면 온도가 주변 공기의 이슬점 아래로 떨어지면 차가운 표면에 응결이 발생합니다.

제조 분야의 습도
제약 제조에서는 품질과 일관성이 중요합니다. 고형 용량 생산과 관련된 영역에서 발견되는 다음과 같은 일반적인 조건을 고려하십시오.

그림 2 : 고체 투여 량 생산의 일반적인 조건.

그림 2에서 RH % 수준이 지정된 공정 및 주변 지역에 대해 올바르게 유지되면 생산 된 재료 또는 생산 장비 자체에 습도 관련 문제가 발생하지 않을 것입니다.

물론 특정 프로세스에 필요한 실제 RH % 값은 다음을 포함한 많은 요소에 따라 달라집니다.

• 사용되는 재료 및 그 흡착 등온선, 흡습성 및 물에 대한 민감성.

• 제조 공간 자체 : 양, 건물 단열, 공기 흐름 제어, 개구부 수, 지리적 위치, 기후 등

• SOP 및 작업자 행동 : 청소주기, 재료 이송 절차 등

• 다른 요인에 의해 영향을받을 수있는 GMP 지정 값.

신제품의 조제, 다른 필러의 사용 또는 생산 현장의 직원 추가와 같은 제조 조건에 약간의 변화가있을 때 종종 문제가 발생할 수 있습니다. 추가 톤의 재료를 추가하거나 공간에 인원을 추가하면 공기 처리 시스템의 부하가 변경되어 습도 문제가 발생합니다.

따라서 생산의 모든 영역에서 생산되는 재료에 적합 할뿐만 아니라 발생할 수있는 예상치 못한 RH % 수준에서 발생하고 생산을 방해 할 수있는 다른 영향을 고려하기 위해 항상 습도 수준을 신중하게 고려해야합니다.

따라서 제약 제조업체가 스스로 질문해야하는 질문은 다음과 같습니다.

• 시설 내 상대 습도 수준이 언제든지 GMP 지정 값을 초과합니까?

• 그들이한다면 얼마나 오래? 지정된 값으로 복구하기위한 복구 시간은 얼마입니까?

• 이 소풍이 지정된 값에 미치는 영향은 무엇이며 이에 대응해야합니까?

• 복구 시간은 고정적입니까 아니면 가변적입니까? 예를 들어, 효과적인 습도 제어를 사용하면 습하고 습한 기간에는 건조한 겨울철에 더 빨리 회복 할 수 있습니다.

위의 모든 사항을 염두에두고 생산 영역에서 습기 관련 생산 또는 품질 문제가 발생하는지 잠시 고려하십시오. 여러 가지 요인에 따라 문제가 발생할 수 있습니다.

• API 및 부형제의 흐름은 예상과 다릅니다. 수분이 재료에 미치는 영향에 따라 너무 빠르거나 느릴 수 있습니다.

• 분말 또는 과립 (그림 3) 샘플에서 안식각이 예상과 다릅니다. 소량의 이용 가능한 물이 입자들 사이의 갭을 메울 수 있다면, 물의 표면으로의 정전 기적 인력은 안식각을 변화시킬 것이며, 이는 유동 특성이 변할 수 있다는 또 다른 신호이다.

• 수분 함량의 변동으로 인해 발생할 수있는 원료 또는 완제품의 배치를 계량 할 때 변동이 있습니까? 이것은 계량되는 물질의 수착 등온선을 참조하여 결정할 수 있습니다.

• 사일로, 용기, 배관 및 공정 장비에 막힘, 코킹 또는 기타 장애물이 있습니까? 공압 운송이 예상보다 오래 걸립니까? 막힘으로 인한 추가 소음 및 진동이 있습니까? 공압 운송 시스템의 증가 된 공기 압력은 시스템 내의 공기 이슬점에 영향을 미치며 예상 온도보다 높은 온도에서 응축이 발생할 수 있음을 기억하는 것이 중요합니다.

• 비닐 봉지 및 대용량 비경 구 (LVP)를위한 반 강성 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 파우치, LDPE 앰풀, 병 및 바이알과 같은 포장용 투습 용기를 사용할 때는 다음 사항을 고려해야합니다. 습도가 높은 조건에서 내용물의 안정성.

• 수분은 화학적 안정성 (예 : 일부 항생제가 가수 분해 될 수 있음) 및 물리적 안정성 (예 : 용해 속도가 변경 될 수 있음)에 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 에스테르, 아미드, 락톤 또는 락탐과 같은 작용기를 갖는 약물은 가수 분해 분해에 취약 할 수 있으며, 이는 일반적으로 발생하는 약물 분해 모드이다. 가수 분해되기 쉬운 많은 중합체, 예를 들어 폴리 에스테르 PLA 및 PLG는 대량의 중합체 장치 전체에 걸쳐 균일하게 발생하는 랜덤 가수 분해에 의해 분해된다.

• 벌크 재료 및 완제품에서 수분의 영향을 고려하십시오.

그림 3 : 분말 또는 과립의 안식각은 슬럼 핑없이 재료를 쌓을 수있는 수평면에 비해 가장 가파른 하강 또는 딥 각도입니다. 종종 사전 생산 과정에서 재료의 흐름을 보장하기 위해 품질 검사로 측정합니다.

이러한 모든 요소를 ​​고려하더라도 더 급진적 인 조치가 필요할 수 있습니다. 시작으로 돌아가서“R & D 단계에서 생산 및 보관 프로세스의 RH % 수준은 어떻게 결정 되었습니까?”라고 묻는 것이 적절할 수 있습니다.

경우에 따라 신제품을 생산하기위한 환경 조건은 다음과 같은 가정을 기반으로 이미 생산중인 유사한 기존 제품에서 채택됩니다.

• 이러한 조건은 효과가 있으며 입증되었으며 두 제품간에 큰 차이가없는 것으로 보입니다.

• 특히 기존 제조 영역을 신제품으로 용도 변경하는 경우 사용 가능한 HVAC 시스템이 이러한 조건을 생성 할 수 있습니다.

보관 및 창고
전체 생산 공정에서 제약 제품이 습도에 노출되는 것을 고려해야합니다. 보관 및 창고에서는 원하는 온도 및 습도 조건과의 편차를 최소화, 제어 및 문서화해야합니다.

불행히도, 온도 및 습도 소풍은 거의 불가피하지만 HVAC 및 습도 제어 시스템의 자동 제어는 응답 및 복구를 개선 할뿐만 아니라 이러한 소풍을 추적하기 위해 과거 및 추세 데이터를 제공 할 수도 있습니다.

사소한 편차는 큰 영향을 미치지 않지만 보관에 보관 된 모든 품목에 대한 온도 또는 습도 편차의 영향을 고려해야합니다. 창고가 수백 또는 수천 개의 다른 재고 품목을 포함하는 것은 드문 일이 아니기 때문에 이것은 어려운 작업이 될 수 있습니다.

또한 새로운 품목이 추후에 추가 될 것이므로 일부 형태의 평가가 필요하다는 점을 고려할 가치가 있습니다. 따라서 영향 평가는 막대한 과제가 될 가능성이 있습니다.

자동 생성 로그가 지원하는 정의 된 한계 (예 : 50 % RH에서 72 ° F / 22 ° C) 내에서 온도와 습도를 제어하는 ​​것이 더 쉽습니다. 각 저장 시설의 위치 및 지역 환경에 따라 다양한 공기 처리 전략이 필요할 수 있습니다.

심리 측정 및 습도 제어
습도를 제어하거나 더 정확하게 습도를 제어하는 ​​방법에는 여러 가지가 있습니다.

한 가지 방법은 환기를 위해 실외 공기를 사용하는 것입니다. 이 방법을 사용하면 환기 공기가 건물 내부의 공기보다 수분 함량이 낮아야 효과가 있으므로 날씨와 계절 조건이 바뀌는 데 도움이됩니다.

따라서 대부분의 경우 가변성으로 인해 처리되지 않은 실외 공기 사용을 무시해야합니다. 대신, 건물 내부로 들어 오거나 이미 건물 내에 공기를 처리하는보다 효과적인 방법을 검토해 보겠습니다. 이러한 방법에는 다음이 포함됩니다.

• 가열 –이 응용 프로그램은 상대 습도를 낮추지 만 절대 습도는 변경되지 않습니다. 여전히 같은 질량의 수증기가 있고 이슬점은 변하지 않습니다. 이것은 안락함을 위해 지역을 가열하기위한 적절한 습도 제어 전략 일 수 있지만 에너지 측면에서는 비교적 비쌀 수 있습니다.

• 냉각 – 냉각 코일을 사용하여 이슬점 이하로 공기 온도를 낮추는 것이 더 일반적입니다. 이 방법은 냉기를 재가열 한 후 RH %를 낮추고 절대 습도를 감소시킵니다. 그러나 대기 온도가 10 ° C (50 ° F) 아래로 떨어지면 효율성이 크게 떨어집니다. 또한, 냉각 코일에 형성되는 불가피한 응축은 부식되기 쉬운 경우 유지 보수 문제가 될 수 있습니다. 마지막으로, 습한 조건은 박테리아와 곰팡이의 좋은 번식지이며 제약 생산 근처에서는 원하지 않습니다.

• 건조제 제습 (DH) –이 방법은 상대 습도와 절대 습도를 모두 줄이고 온도에 민감하지는 않지만 100 ° F ~ -40 ° F (40 ° C ~ -40 ° C)의 작동 범위에서 이슬점을 줄입니다. . 이 시스템은 다른 공기 처리 방법에 비해 공기 흐름이 적어 에너지 절약 효과가 있습니다. 이 형태의 정밀한 습도 제어는 여러 에너지 원 (예 : 가스, 증기, LPHW 등)에 매우 유연하므로 사용 가능한 유틸리티 및 폐열을 사용할 수 있습니다. 또한이 시스템은 건조한 상태로 작동하므로 습한 환경에서 발생하는 미생물의 성장 및 유지 관리 가능성이 줄어들며 장비 수명이 길어질 수 있습니다. 또한, 이러한 형태의 습도 제어는 민감한 API에 필요할 수있는 -94 ° F (-70 ° C) 이슬점까지 건조 될 수 있습니다.

결론
시설에 대해 목표 RH 범위가 지정되면 생산의 품질과 일관성을 위해 해당 설정 점을 유지해야합니다. 제약 생산 및 보관에 효과적인 습도 제어 전략을 구현하면 1 년 내내 GMP 준수가 보장되고 제품 안전성이 향상됩니다.

저자에 대하여
Martin Ginty는 습도 및 기후 제어를위한 공기 처리 솔루션 공급 업체 인 Munters의 글로벌 제약 산업 관리자입니다. 그는 국가 및 국제 수준의 자동화 및 HVAC 프로젝트를 수행 한 경험이 20 년 이상 있습니다.